學(xué)術(shù)前沿 | 丘腦立體定向腦電圖用于神經(jīng)調(diào)控靶點(diǎn)選擇：概念驗(yàn)證及丘腦枕核直接電刺激文獻(xiàn)綜述
來(lái)自：學(xué)術(shù)前沿 日期：2025-06-23 13:20
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對(duì)于藥物難治性癲癇（DRE）且不適合切除手術(shù)的患者，包括前核（ANT）、中央中核（CM）和枕核（PU）在內(nèi)的多種丘腦核團(tuán)已被廣泛探索作為神經(jīng)調(diào)控靶點(diǎn)。然而，不同丘腦靶點(diǎn)對(duì)各類癲癇的神經(jīng)調(diào)控療效尚不明確。本研究納入一例32歲雙側(cè)顳頂枕葉多灶性癲癇伴皮質(zhì)發(fā)育畸形（MCDs）患者，通過(guò)雙側(cè)SEEG電極記錄上述三個(gè)丘腦核團(tuán)的直接電刺激（DES）效應(yīng)。結(jié)果顯示，枕核刺激后同側(cè)及對(duì)側(cè)半球后象限區(qū)域的發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）率較基線顯著降低（33%）。此外，我們對(duì)枕核丘腦刺激治療DRE的現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行了范圍綜述。結(jié)果表明，不同丘腦靶點(diǎn)的神經(jīng)調(diào)控效果因致癇區(qū)（EZs）而異。對(duì)于存在廣泛MCDs的多灶性EZs患者，可通過(guò)丘腦SEEG電極引導(dǎo)的DES實(shí)現(xiàn)個(gè)體化丘腦電刺激靶點(diǎn)選擇。
前言
全球約6500萬(wàn)癲癇患者中，三分之一為藥物難治性癲癇（DRE）。癲癇外科切除手術(shù)是減少/減輕發(fā)作、改善生活質(zhì)量及提高勞動(dòng)能力的最有效手段。然而，由于致癇區(qū)（EZs）與重要功能皮質(zhì)重疊或存在單側(cè)/雙側(cè)廣泛EZs，多數(shù)患者無(wú)法接受切除性手術(shù)。作為替代方案，丘腦神經(jīng)電刺激調(diào)控已被提議作為姑息性治療選擇。高頻電刺激丘腦前核（ANT）在治療耐藥性顳葉癲癇中具有一級(jí)證據(jù)支持。近期研究表明，枕核（PU）和中央中核（CM）可能是多種癲癇類型的潛在新靶點(diǎn)。然而，由于缺乏對(duì)照臨床試驗(yàn)，不同丘腦靶點(diǎn)在局灶性或全面性癲癇中的差異化療效尚未明確。此外，既往研究未報(bào)道同一癲癇網(wǎng)絡(luò)內(nèi)不同丘腦核團(tuán)直接電刺激（DES）對(duì)發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）的影響。本研究通過(guò)雙側(cè)SEEG電極對(duì)三個(gè)丘腦核團(tuán)進(jìn)行DES，探討其對(duì)多灶性雙側(cè)顳頂枕葉癲癇患者IEDs的差異化影響，并通過(guò)文獻(xiàn)綜述闡明枕核電刺激在DRE治療中的現(xiàn)狀。 研究方案
在一例接受SEEG植入以定位致癇區(qū)（EZ）的藥物難治性癲癇（DRE）患者中，深部電極（SEEG）被植入至三個(gè)丘腦區(qū)域（枕核[PU]、中央中核[CM]和前核[ANT]）。對(duì)不同丘腦核團(tuán)進(jìn)行直接電刺激（DES），并同步采集了SEEG皮層接觸點(diǎn)的電信號(hào)。本報(bào)告中，我們采用1Hz、50Hz和100Hz的刺激頻率以區(qū)分低頻與高頻刺激效應(yīng)。然而，內(nèi)特斯尼高力SEEG適配的腦電檢測(cè)儀僅支持最高100Hz的刺激頻率輸出。因此，作者通過(guò)100Hz刺激模擬145Hz刺激的影響（假設(shè)50Hz刺激未觀察到副作用）。每個(gè)丘腦靶點(diǎn)的DES試驗(yàn)間隔至少2小時(shí)。每次試驗(yàn)包含以下參數(shù)組合： 1) 50Hz：脈寬300μs，電流強(qiáng)度1–2mA，電荷密度6–12μC/cm2，持續(xù)時(shí)間4s； 2) 100Hz：脈寬300μs，電流強(qiáng)度1–2mA，電荷密度6–12μC/cm2，持續(xù)時(shí)間4s； 3) 1Hz：脈寬1000μs，電流強(qiáng)度1–2mA，電荷密度20–40μC/cm2，持續(xù)時(shí)間30s。 每次不同參數(shù)和觸點(diǎn)刺激之間至少間隔2分鐘。分析區(qū)域包括：舌回、頂下小葉、海馬體頭部及中央前回下部。共獲取46次刺激試驗(yàn)的368組記錄，涵蓋兩種刺激強(qiáng)度、三種頻率、雙側(cè)刺激（左/右）及四個(gè)丘腦位點(diǎn)（ANT、CM、內(nèi)側(cè)和外側(cè)PU）。采用AnyWave軟件的Delphos算法自動(dòng)檢測(cè)IEDs，其敏感性>80%，特異性接近100%。通過(guò)計(jì)數(shù)ANT、CM和PU每次刺激后30秒及60秒內(nèi)的IEDs，并與刺激前30分鐘的基線IEDs對(duì)比，計(jì)算IED變化率： (刺激后的IEDs數(shù)量 /基線IEDs數(shù)量– 1) ×100。（IED減少≥33%為顯著降低） 并且對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述研究：依據(jù)PRISMA-ScR指南，在MEDLINE和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索關(guān)鍵詞組合“PU, ?stimulation, ?and ?epilepsy ”和“ PU and electrical stimulation”，限定英語(yǔ)文獻(xiàn)及人體研究。排除實(shí)驗(yàn)性研究、生理學(xué)研究、磁刺激研究、僅關(guān)注PU以外的其他丘腦核團(tuán)或未提供原始數(shù)據(jù)（如綜述類）的文獻(xiàn)。從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中提取患者特征、癲癇病因、致癇區(qū)、干預(yù)參數(shù)及預(yù)后數(shù)據(jù)。
結(jié)果
（1）病例介紹? 患者為32歲男性，自5歲起患DRE，合并Dandy-Walker綜合征、注意力缺陷多動(dòng)障礙、全面性發(fā)育遲緩。視頻腦電顯示雙側(cè)獨(dú)立起源的多發(fā)性癲癇發(fā)作（局灶性意識(shí)障礙性發(fā)作），發(fā)作起始于雙側(cè)中央顳-頂區(qū)及顳頂枕區(qū)，伴行為停滯，且未因逐漸減量抗癲癇藥物（ASMs）而改變發(fā)作模式。6種抗癲癇藥物聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激術(shù)可控制繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，但患者每周仍出現(xiàn)2-3次行為停滯。磁共振成像（MRI）顯示廣泛雙側(cè)（右側(cè)較左側(cè)更顯著）灰質(zhì)異位合并多小腦回畸形，累及顳頂枕區(qū)。為確認(rèn)雙側(cè)顳頂枕區(qū)癲癇發(fā)作起始區(qū)（EZs），并探索腦深部電刺激術(shù)（DBS）或反應(yīng)性神經(jīng)刺激術(shù)（RNS）的潛在丘腦靶點(diǎn)，行立體定向腦電圖（SEEG）檢查。61次發(fā)作期數(shù)據(jù)顯示雙側(cè)顳頂枕區(qū)多發(fā)致癇灶。給予不同參數(shù)的丘腦核團(tuán)電刺激以尋找目標(biāo)刺激靶點(diǎn)及評(píng)估刺激耐受性。 （2）刺激后IED變化 刺激后30秒IED（發(fā)作間期癲癇樣放電）減少率顯著高于60秒（30秒vs.60秒：199/368 vs.158/368，p=0.003）?？傮w而言，三個(gè)丘腦核團(tuán)刺激后雙側(cè)后象限區(qū)域的IED減少最為顯著，其中枕核刺激效果最佳。50Hz與100Hz刺激的IED減少率顯著高于1Hz刺激?；颊呶磮?bào)告任何刺激相關(guān)副作用（≤2mA，40μC/cm2）。 （3）術(shù)后臨床隨訪 根據(jù)SEEG植入后電刺激結(jié)果，患者在枕核（PU）處植入閉環(huán)神經(jīng)刺激電極（RNS）。治療后2年達(dá)到Engel IIB級(jí)預(yù)后（電流1.8 mA、頻率125 Hz、脈寬160μs、電荷密度0.9μC/cm2、刺激時(shí)長(zhǎng)3s），發(fā)作頻率減少>75%，抗癲癇藥物（ASMs）從6種減至5種?；颊咦允鲂g(shù)后未再因癲癇缺勤，且術(shù)后2年成功完成為期2周的歐洲背包旅行（術(shù)前無(wú)法實(shí)現(xiàn)）。 （4）文獻(xiàn)綜述 在235篇文獻(xiàn)中，共納入3項(xiàng)研究（12例患者）。10例患者刺激側(cè)與致癇區(qū)同側(cè)，2例為雙側(cè)刺激。所有研究均采用>100Hz頻率刺激。在8例顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者中，6例通過(guò)內(nèi)側(cè)枕核刺激減少發(fā)作頻率，減輕發(fā)作嚴(yán)重程度。3例涉及后象限區(qū)域藥物難治性癲癇患者接受了枕核聯(lián)合皮質(zhì)RNS后，發(fā)作頻率均減少≥50%。 結(jié)語(yǔ)
本研究首次證實(shí)不同丘腦核團(tuán)DES對(duì)IEDs的差異化調(diào)控作用。本病例報(bào)告驗(yàn)證了基于立體腦電圖（SEEG）的枕核（PU）直接電刺激在調(diào)節(jié)發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）中的臨床可行性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了通過(guò)探索基于立體腦電圖（SEEG）的丘腦深部電刺激對(duì)發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）的影響來(lái)實(shí)施個(gè)體化神經(jīng)調(diào)控的潛在價(jià)值，尤其適用于存在多灶性及廣泛性皮層發(fā)育畸形的患者。在三個(gè)丘腦核團(tuán)中，枕核（PU）刺激對(duì)后象限區(qū)域的發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）具有最顯著的抑制作用。在后續(xù)的長(zhǎng)期臨床隨訪也證實(shí)了該方法的有效性。 未來(lái)，基于立體腦電圖（SEEG）的腦深部電刺激（DES）或可協(xié)助探索藥物難治性癲癇（DRE）患者的閉環(huán)神經(jīng)電刺激（RNS）目標(biāo)刺激靶點(diǎn)的選擇及切除性治療方案等。
參考文獻(xiàn)：Ikegaya N, Aung T, Mallela A, Hect JL, Damiani A, Gonzalez-Martinez JA. Thalamic stereoelectroencephalography for neuromodulation target selection: Proof of concept and review of literature of pulvinar direct electrical stimulation. Epilepsia. 2024 Jun;65(6):e79-e86. doi: 10.1111/epi.17986. Epub 2024 Apr 16. PMID: 38625609.
