學(xué)術(shù)前沿 | 腦深部電刺激閉環(huán)系統(tǒng)：數(shù)據(jù)驅(qū)動型調(diào)控策略
來自：學(xué)術(shù)前沿 日期：2025-09-15 17:29
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腦深部電刺激術(shù)（DBS）已徹底革新帕金森?。≒D）等運動障礙性疾病的診療范式。隨著DBS技術(shù)創(chuàng)新與臨床研究的突破，自適應(yīng)腦深部電刺激（aDBS）系統(tǒng)應(yīng)運而生，其通過閉環(huán)控制架構(gòu)實時感知生理性生物標(biāo)志物（如β頻段振蕩），實現(xiàn)精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控與個體化治療方案的動態(tài)優(yōu)化。
本文系統(tǒng)評述aDBS領(lǐng)域四大核心進展：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)識別技術(shù)、閉環(huán)控制策略開發(fā)、療效機制解析及基于人工智能的神經(jīng)解碼技術(shù)。對數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的研究已經(jīng)將生物標(biāo)志物檢測擴展到皮層下β振蕩之外，利用其他神經(jīng)和運動學(xué)信號。未來多模態(tài)生物標(biāo)志物輸入的aDBS系統(tǒng)有望突破β振蕩驅(qū)動療法的局限性，顯著提升對帕金森病治療的效果。
前言 腦深部電刺激(DBS)向特定腦網(wǎng)絡(luò)輸送電刺激以調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)疾病。連續(xù)DBS(cDBS)以開環(huán)方式提供恒定的、預(yù)設(shè)程序的刺激；它對正在變化的神經(jīng)活動以及行為變化無響應(yīng)。盡管cDBS已被證明是癥狀管理的重要進步，但它受限于固定的刺激參數(shù)設(shè)置，缺乏對波動癥狀和神經(jīng)活動的實時適應(yīng)性。這種“一刀切”的方法推動了自適應(yīng)DBS(aDBS)的發(fā)展，該方法將疾病狀態(tài)的相關(guān)神經(jīng)或行為生物標(biāo)志物整合為控制策略算法的輸入，該算法根據(jù)生物標(biāo)志物調(diào)整DBS參數(shù)。其結(jié)果是產(chǎn)生更個體化、更節(jié)能、更靈活的治療方法，能在最大化減輕癥狀的同時最小化不良反應(yīng)。本綜述概述了相關(guān)生物標(biāo)志物的多樣化，以及用于帕金森病(PD)的aDBS的基本組成部分和控制策略。作者探討了aDBS可能的療效機制，并強調(diào)了當(dāng)前aDBS方法的局限性；討論了定量運動評估，這些評估催生了通過人工智能進行生物標(biāo)志物解碼的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法；最后，展望未來，數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的潛在應(yīng)用有望改善醫(yī)療從業(yè)者和患者的臨床與研究體驗。 神經(jīng)和行為生物標(biāo)志物
既往文獻研究了作為運動障礙aDBS輸入的神經(jīng)和行為生物標(biāo)志物。當(dāng)前相關(guān)的神經(jīng)生物標(biāo)志物涉及皮層下和皮層信號。局部場電位(LFP)信號代表由植入電極記錄的電活動。皮層下LFP可通過長期植入的DBS電極從丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPI)或腹側(cè)中間核(VIM)記錄。在已確診的帕金森病患者(PwP)中，皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路中監(jiān)測到的過度β(13-30Hz)振蕩活動（稱為病理性β振蕩活動）被發(fā)現(xiàn)是帕金森綜合征的神經(jīng)生理學(xué)生物標(biāo)志物。具體而言，靜息狀態(tài)下STN中β頻帶能量增加、β頻帶爆發(fā)持續(xù)時間延長以及β同步性增加，均與帕金森病的運動功能減退相關(guān)。STN低β活動(13-20Hz)可能反映基底節(jié)內(nèi)運動神經(jīng)回路的活動狀態(tài)，已有研究表明該活動可被藥物治療減弱。STN高β活動(20-35Hz)通過超直接通路參與與運動皮層的耦合，并可能與步態(tài)凍結(jié)(FOG)相關(guān)。與無凍結(jié)步態(tài)者相比，伴有FOG的帕金森病患者在正常行走和凍結(jié)發(fā)作期間STNβ頻帶爆發(fā)持續(xù)時間更長。雙側(cè)感覺運動網(wǎng)絡(luò)的β波同步化與運動遲緩程度相關(guān)。多巴胺能藥物和STN核團電刺激均能減弱β頻帶能量并縮短β頻帶爆發(fā)持續(xù)時間，且減弱程度與運動遲緩和強直的改善程度相關(guān)。在肌張力障礙期間，STN和GPi的其他皮層下LFP在α/θ(4-13Hz)、β和γ(30-100Hz)頻帶同步。相關(guān)的皮層生物標(biāo)志物可通過在運動皮層植入電極陣列進行皮層腦電(ECoG)記錄。運動皮層的窄帶γ振蕩(60-90Hz)與異動癥的表現(xiàn)相關(guān)。貫穿皮質(zhì)-丘腦底核環(huán)路的θ頻帶(3-7Hz)振蕩活動與肌張力障礙相關(guān)，并且可被DBS減弱。來自外周傳感器的行為標(biāo)志物也可作為aDBS的輸入信號。從可穿戴設(shè)備（如慣性測量單元IMU）獲得的運動學(xué)信號可提供運動疾病行為的測量，如步態(tài)障礙、FOG和震顫。運動和體表肌電(sEMG)記錄可分別檢測和預(yù)測PD靜止性震顫和特發(fā)性震顫的發(fā)作。這為運動學(xué)自適應(yīng)腦深部電刺激（KinematicaDBS，簡稱KaDBS）奠定了基礎(chǔ)。該技術(shù)通過實時行為狀態(tài)動態(tài)調(diào)整刺激參數(shù)。隨著多種神經(jīng)與行為生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，整合疾病癥狀多維度生物標(biāo)志物的自適應(yīng)腦深部電刺激系統(tǒng)展現(xiàn)出巨大潛力，有望實現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療方案。 aDBS的組成和控制策略
組成： 自適應(yīng)腦深部刺激（aDBS）的療效取決于對生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)檢測，并通過適配的控制策略動態(tài)調(diào)整刺激參數(shù)。該系統(tǒng)由以下三大核心組件構(gòu)成： 生物信號傳感器：神經(jīng)自適應(yīng)性腦深部電刺激（NaDBS）的輸入源為植入電極監(jiān)測的神經(jīng)電信號（如β頻段振蕩），而運動自適應(yīng)性腦深部電刺激（KaDBS）則整合運動傳感器捕捉的行為信號（如步態(tài)凍結(jié)事件）。 閉環(huán)控制器：基于強化學(xué)習(xí)框架解析生物標(biāo)志物與臨床癥狀的關(guān)聯(lián)度，生成刺激參數(shù)調(diào)控規(guī)則。 多通道刺激器：根據(jù)控制器閉環(huán)邏輯輸出個體化刺激參數(shù)，如幅度、頻率、刺激觸點等等。 調(diào)制后檢測到的反饋信號隨后被輸入至閉環(huán)控制系統(tǒng)并進行實時處理，形成閉環(huán)。 控制策略： 自適應(yīng)腦深部刺激（aDBS）的核心控制策略主要采用單閾值、雙閾值及比例控制算法。每種控制策略需對目標(biāo)生物標(biāo)志物進行差異化分類，并對應(yīng)特定的刺激響應(yīng)模式，從而形成不同類型的閉環(huán)調(diào)控模式。 單閾值控制策略：通過設(shè)定單一生物標(biāo)志物閾值，當(dāng)檢測值高于或低于閾值時分別觸發(fā)刺激強度的增減。該策略基于快速時間尺度（毫秒級）直接響應(yīng)病理性神經(jīng)活動（如持續(xù)性β波爆發(fā)），在植入式與外置式系統(tǒng)中均表現(xiàn)出良好的安全性、耐受性及有效性。 雙閾值控制策略：通過設(shè)定生物標(biāo)志物的上限和下限，也被證明具有良好的耐受性和有效性。當(dāng)生物標(biāo)志物分別高于上限閾值或低于下限閾值時，刺激幅度增加或減少，處于中間值時幅度保持穩(wěn)定。這種控制策略主要應(yīng)用于中慢時間尺度（低于0.1mA/s)，用于平滑因藥物劑量變化或癥狀嚴重程度波動引起的β能量波動。 比例控制策略：將刺激幅度與生物標(biāo)志物幅度成比例地調(diào)整。這種控制策略的響應(yīng)時間也較慢，因此特別適合于應(yīng)對與藥物相關(guān)的波動。 各控制策略之間的權(quán)衡與優(yōu)化： 耐受性：單閾值控制策略的快速爬坡率（>1mA/s）易引發(fā)感覺異?；蚣∪庹痤?，而雙閾值/比例控制策略通常使用更緩慢的爬坡率（ 噪聲和偽影：單閾值控制策略的快速響應(yīng)特性還可能導(dǎo)致生物標(biāo)志物測量中的噪聲增加，并容易受到刺激偽影的影響。雙閾值和比例控制策略能夠?qū)崿F(xiàn)更穩(wěn)定的生物標(biāo)記物測量，但代價是調(diào)節(jié)速度較慢。 安全性閾值設(shè)定：對于所有控制策略而言，確定安全有效的振幅限值和爬坡速率至關(guān)重要——這既能確保在最低振幅水平下提供有效治療刺激，又能避免因過度刺激或刺激振幅過快增加導(dǎo)致的不良反應(yīng)。 上述算法通過閉環(huán)控制系統(tǒng)整合實時生物信號（如局部場電位LFPs）與行為學(xué)數(shù)據(jù)（如步態(tài)凍結(jié)事件），形成動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，最終實現(xiàn)癥狀改善與副作用風(fēng)險的最優(yōu)平衡。
aDBS有效性的潛在機制
由β頻帶能量驅(qū)動的丘腦底核神經(jīng)自適應(yīng)性腦深部電刺激（STN-NaDBS）仍是探索性研究的核心基礎(chǔ)，而將β波振蕩作為相關(guān)生物標(biāo)志物整合應(yīng)用，已被廣泛認可為運動癥狀控制的標(biāo)準(zhǔn)方案。β頻帶能量升高及持續(xù)性β能量爆發(fā)會阻礙基底節(jié)-丘腦-皮層回路中的信息傳遞。連續(xù)腦深部電刺激（cDBS）通過抑制該回路中病理性震蕩的傳播來改善癥狀，但其無法區(qū)分β頻帶能量是生理性還是病理性的。β振蕩活動會因多種因素（包括自主運動、晝夜節(jié)律及aDBS刺激本身）發(fā)生波動。β頻帶驅(qū)動的aDBS根據(jù)病理性振蕩程度調(diào)整電刺激幅度。無論是在毫秒級響應(yīng)速度截斷持續(xù)性病理性β能量爆發(fā)（如：快速開關(guān)的單閾值控制），還是在秒至分鐘時間尺度上維持適宜的β能量范圍（如雙閾值/比例控制），直接響應(yīng)中尺度層面上的基礎(chǔ)病理生理學(xué)。通過特異性靶向病理性震蕩而非通過持續(xù)高強度電刺激目標(biāo)靶點，aDBS可保留部分關(guān)鍵的感覺運動信息處理功能，并可能實現(xiàn)對運動癥狀更優(yōu)的控制。 aDBS根據(jù)實際需求動態(tài)調(diào)整刺激輸出的這種特性可能使其療效優(yōu)于cDBS。對于因異動癥等不良反應(yīng)限制cDBS幅度的帕金森病患者（PwP），aDBS可針對升高的β能量自適應(yīng)擴大治療窗口至更高幅度，從而在不誘發(fā)異動癥風(fēng)險的前提下增加總輸出電能。aDBS降低TEED的能力可能使其對DBS誘發(fā)的構(gòu)音障礙患者較cDBS更具獲益，因該癥狀可能是高強度電刺激侵犯內(nèi)囊的結(jié)果。初步病例研究還表明，aDBS與cDBS均可改善序列效應(yīng)（即運動幅度或速度的進行性降低），且aDBS在改善步態(tài)序列效應(yīng)方面可能更具優(yōu)勢。通過精準(zhǔn)檢測目標(biāo)病理性震蕩，有望優(yōu)化這些早期療效機制，實現(xiàn)更易耐受且高效的治療方案。從數(shù)月到數(shù)年的治療周期來看，這種基于生理學(xué)的神經(jīng)調(diào)控能否帶來更持久的療效仍需驗證。例如，已知運動遲緩和軸性癥狀對cDBS的反應(yīng)隨時間減弱，aDBS能否延長DBS對這些癥狀的療效仍是重大未知問題。 當(dāng)然對于β頻帶驅(qū)動的自適應(yīng)腦深部電刺激仍有其局限性。如：β振蕩活動會因多種因素波動、帕金森患者個體差異、β波段振蕩無法反映其他運動癥狀（包括震顫和異動癥）、部分患者β振蕩不明顯等等。拓展整合β震蕩以外涵蓋所有PD表型的多模式生物標(biāo)志物，從而優(yōu)化加強自適應(yīng)腦深部電刺激系統(tǒng)。該類系統(tǒng)的可行性研究對于最終實現(xiàn)更優(yōu)化的aDBS治療具有重要意義。 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動方案持續(xù)解碼癥狀
近期有研究通過利用數(shù)據(jù)驅(qū)動方法解決當(dāng)前自適應(yīng)腦深部電刺激（aDBS）生物標(biāo)志物的局限性。將生理反饋作為輸入源以指導(dǎo)自適應(yīng)調(diào)節(jié)的能力，推動了利用機器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)模型從神經(jīng)信號中識別特定疾病狀態(tài)的研究。通過對神經(jīng)活動和運動表現(xiàn)的同步連續(xù)記錄，同步模型訓(xùn)練，以預(yù)測給定神經(jīng)信號的癥狀表現(xiàn)，解碼生物標(biāo)志物的相關(guān)性。已有研究針對不同的模型方法來實現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，每個用例都涉及一個獨特的運動任務(wù)，模型從中提取特征，從輸入的神經(jīng)信號中解碼相關(guān)的運動狀態(tài)。 震顫： 針對靜止性震顫的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，通過定量測量震顫活動并結(jié)合皮層下和皮層局部場電位（LFPs）進行分析。為解析靜止性震顫相關(guān)的神經(jīng)活動，研究人員會在震顫最顯著的身體部位安裝表面肌電信號（sEMG）和慣性測量單元（IMU）傳感器，從而準(zhǔn)確區(qū)分震顫與非震顫狀態(tài)。通過將丘腦底核（STN）局部場電位與手持加速度計數(shù)據(jù)結(jié)合，作為靜止?fàn)顟B(tài)下震顫與非震顫狀態(tài)的判斷指標(biāo)，基于邏輯回歸的分類器可預(yù)測靜止性震顫的發(fā)生。將其分別整合到自適應(yīng)腦深部電刺激中，有望單獨使用或與并行控制器聯(lián)用來抑制帕金森病患者的震顫癥狀，靶向運動遲緩和肌肉僵硬等典型癥狀。 鑒于DBS電極僅限于皮層下深部信號采集，皮層腦電（ECoG）數(shù)據(jù)驅(qū)動方案也被探索應(yīng)用。使用XGBoost模型，ECoG和STNLFPs可以預(yù)測握力擠壓任務(wù)中的握力。當(dāng)整合STN和皮層信號輸入時，XGBoost還可以區(qū)分靜止性震顫、無震顫靜止?fàn)顟B(tài)與自主運動狀態(tài)。還有研究通過在靜止性震顫、手指運動、手部運動及打字任務(wù)中對ECoG與STNLFPs進行主成分分析（PCA）和貝葉斯優(yōu)化，首次展示了運動響應(yīng)性aDBS算法的臨床療效。這些皮質(zhì)下與皮層信號結(jié)合的實例提示，數(shù)據(jù)驅(qū)動方法有望解決震顫主導(dǎo)表型中皮質(zhì)下β活動與震顫不相關(guān)的根本局限。 運動不能、強直： 利用數(shù)據(jù)驅(qū)動方法對帕金森病（PD）運動不能-強直亞型的研究圍繞肌強直與運動不能的運動分析展開。通過腕部肌電圖（EMG）和慣性測量單元（IMU）傳感器記錄手腕的自然手部旋轉(zhuǎn)運動。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用梯度提升樹模型算法學(xué)習(xí)STN局部場電位和腦磁圖（MEG）數(shù)據(jù)時，預(yù)測運動障礙和肌強直癥狀改善的關(guān)鍵因素是：在執(zhí)行目標(biāo)抓取和按鈕按壓任務(wù)時，丘腦底核的高β波能量成為最重要的局部特征。此外，包括STN與頂葉皮層間相干性在內(nèi)的連接特征，通過這些模型可預(yù)測DBS療效，提示需進一步探索涉及頂葉結(jié)構(gòu)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。由IMU導(dǎo)出的運動記錄可擴展到有效程控輔助工具的范疇，甚至可能實現(xiàn)自主校準(zhǔn)。未來研究中采用這些模型并結(jié)合持續(xù)運動記錄，將有助于aDBS參數(shù)的即時調(diào)節(jié)。 步態(tài)功能： 目前已有研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動方法深入解析步態(tài)功能的神經(jīng)機制。在帕金森病患者中，步態(tài)障礙和凍結(jié)步態(tài)(FOG)的臨床診斷面臨一個普遍難題:患者在開放空間、無障礙物的醫(yī)療環(huán)境中往往難以顯現(xiàn)這些癥狀。為此，科研人員專門設(shè)計了多項步態(tài)測試任務(wù)，用于檢測和量化患者的FOG表現(xiàn)。其一為重復(fù)原地踏步（SIP）任務(wù)：受試者被限制在封閉環(huán)境中，通過雙力板進行持續(xù)踏步運動，此時外界感官信息極為有限。通過同步記錄SIP任務(wù)中獲取的STN-LFPs與步行動力學(xué)數(shù)據(jù)，“神經(jīng)步態(tài)網(wǎng)絡(luò)”（N2GNet）——一個結(jié)合卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）與長短期記憶網(wǎng)絡(luò)（LSTM）的深度學(xué)習(xí)模型，能夠?qū)⑦B續(xù)的STN-LFPs映射至支撐踏步的重心轉(zhuǎn)移過程。N2GNet強調(diào)了除β活動外廣泛神經(jīng)活動對步態(tài)預(yù)測的貢獻。另一深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型將受控膝伸展過程中STN-LFPs的時頻圖與腿部肌肉發(fā)力數(shù)據(jù)輸入CNN，可預(yù)測步行中的腿部肌肉協(xié)同。數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的這種多功能性（有望通過單個觸點解碼疾病狀態(tài)）最大化了輸入信息的效用，增強了閉環(huán)刺激效果。這些模型的積極結(jié)果證明了從神經(jīng)記錄中解碼多種運動癥狀能力的提升，并將生物標(biāo)志物檢測范圍擴展至皮質(zhì)下β活動之外（表1）。盡管已有這些成功案例，相關(guān)研究主要在無刺激條件下開展。由于關(guān)閉刺激（OFF）期間與精確癥狀分類最相關(guān)的神經(jīng)特征，可能與開啟刺激（ON）期間不同，因此需進一步研究刺激調(diào)節(jié)與神經(jīng)信號解碼的相互作用。數(shù)據(jù)驅(qū)動方法為個性化治療鋪平道路，其利用個體化生物標(biāo)志物與控制策略，靶向神經(jīng)或運動學(xué)標(biāo)志物，甚至整合多模態(tài)輸入。 其他定量運動任務(wù)已通過帕金森病癥狀驗證，可為未來數(shù)據(jù)驅(qū)動療法提供參考。通過在手背佩戴IMU傳感器進行重復(fù)性腕部屈伸動作測試能有效監(jiān)測運動遲緩癥狀及其隨時間推移的惡化程度。而定量數(shù)字描記法則通過重復(fù)交替手指敲擊任務(wù)，為帕金森病所有運動癥狀提供了經(jīng)過驗證的評估指標(biāo)。轉(zhuǎn)彎與障礙物行走測試(TBC)在正向行走時會引發(fā)步態(tài)異常和凍結(jié)步態(tài)(FOG)。該測試要求受試者在障礙物間進行橢圓和八字形行走，模擬現(xiàn)實場景中有限視覺條件下繞過障礙物的操作。總體而言，這些任務(wù)與評估指標(biāo)是數(shù)據(jù)驅(qū)動方法的重要組成部分，能夠精準(zhǔn)量化癥狀嚴重程度并促進神經(jīng)解碼，并有望為aDBS程控提供更高效的校準(zhǔn)依據(jù)。 未來方向
通過整合多種輸入源，自適應(yīng)腦深部電刺激（aDBS）系統(tǒng)可在不同場景下實時針對個體帕金森病患者（PwP）進行定制。數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)可處理并解讀這些方式產(chǎn)生的復(fù)雜高維數(shù)據(jù)。然而，未來需要開展研究，在提供更直觀的實時狀態(tài)預(yù)測的同時降低高算法成本。此外，由于硬件限制，當(dāng)前的自適應(yīng)腦深部電刺激設(shè)備可能無法處理來自多種方式的連續(xù)實時數(shù)據(jù)流。內(nèi)存容量、電池壽命和實時處理能力可能限制長期電刺激治療。解決這些技術(shù)限制并簡化校準(zhǔn)流程，對于自適應(yīng)腦深部電刺激系統(tǒng)的廣泛臨床應(yīng)用至關(guān)重要。 未來的自適應(yīng)的腦深部電刺激(aDBS)系統(tǒng)可考慮整合非運動癥狀及電刺激的副作用，以進一步針對患者定制系統(tǒng)。盡管當(dāng)前系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)刺激幅度，后續(xù)版本可拓展至頻率、脈寬或觸點選擇的調(diào)控?？刂破饕部筛鶕?jù)輸入信號進行優(yōu)化調(diào)整。采用更先進的混合控制器控制策略，將神經(jīng)活動數(shù)據(jù)與運動學(xué)參數(shù)作為刺激輸入源。機器學(xué)習(xí)技術(shù)還能輔助構(gòu)建自適應(yīng)算法，通過實時監(jiān)測患者狀態(tài)，動態(tài)調(diào)整生物標(biāo)志物或控制變量的閾值。 為減輕植入式設(shè)備的負擔(dān)，采用單個植入式硬件系統(tǒng)配合多模態(tài)算法方案，可有效突破當(dāng)前腦深部電刺激(cDBS)技術(shù)的若干瓶頸。通過整合可穿戴傳感器與植入裝置，實現(xiàn)多模態(tài)反饋機制，使刺激不僅能響應(yīng)腦部活動，還能根據(jù)運動狀態(tài)和行為特征進行動態(tài)調(diào)整。
參考文獻： Acharyya P, Daley KW, Choi JW, Wilkins KB, Karjagi S, Cui C, Seo G, Abay AK, Bronte-Stewart HM. Closing the loop in DBS: A data-driven approach. Parkinsonism Relat Disord. 2025 May;134:107348. doi: 10.1016/j.parkreldis.2025.107348. Epub 2025 Feb 21. PMID: 40037940; PMCID: PMC12356502.
